Se afișează postările cu eticheta leziunile produse și implicațiile biologice ). Afișați toate postările
Se afișează postările cu eticheta leziunile produse și implicațiile biologice ). Afișați toate postările

Implicațiile Biologice




IMPLICAȚIIE BIOLOGICE


În procesele de apărare ale organismului, conservarea integrității
și asigurarea conținuității informației genetice reprezintă o
condiție vitală pentru desfășurarea normală a activității celulare.
Procesele de reparare, ca răspuns al genomului celular la un stress
specific, reprezintă un fenomen de apărare la nivel molecular și
de păstrare a homeostazei proceselor metabolice.
Între procesele de reparare și cancerizare chimică există o relație
strînsă.
De exemplu, s-a observat că ficatul animalelor tratate cu carcinogeni
de tip alchilant, prezintă o rezistență mult mai mare la cancerizare
decît creierul sau rinichiul, specificitatea aceasta fiind corelată cu
eficiență mai mare a proceselor de reparare ce au loc în ficat.
Incidența crescută a cancerului la persoanele cu xeroderma pigmentosum,
ataxia telangiectazică și anemia Fanconi este atribuită ineficienței
mecanismelor de reparare a leziunilor induse de radiațiile ultraviolete
și de ageții carcinogeni chimici la nivelul ADN.
Aceste boli, genetic defective, marchează importanța mecanismului de
reparare pentru organismul uman și implicarea lor în susceptibilitatea
la cancer a indivizilor cu un sindrom în mod genetic determinat ( labilitate
genetică ).
Paralelismul existent între inducerea cancerului uman și cel experimental
constă în faptul că, declanșîndu-se în urma unei modificări premutagene
a ADN, procesul fiind necesar dependent de timp, poate să se producă
după o perioadă egală cu jumătate din durată vieții special respective ( de ex. :
la animale la laborator între 6 - 12, iar la om între 15 - 30 ani ).
Carcinogeneza chimică implică modificare specifică a ADN din organele
țintă, iar reacțiile care însoțesc în mod real tumorogeneza s-a constat că au
loc paralel și în procesul de mutageneză, cel puțin în faza incipientă.
Prin cunoașterea mecanismelor de activare-detoxifiere ale substanțelor
carcinogene sau ale proceselor de inter-acțiune cu ADN și de reparare a
leziunilor premutagene/precarcinogene s-a putut elabora o strategie de
profilaxie biochimică primară a cancerului, utilizînd unele substanțe care
blochează metaboliții activi de a interacționa cu ADN sau produc în unele
cazuri chiar reversia celulelor preneoplazice.
Existența și eficiența sistemelor de reparare pot fi unele dintre primele
mecanisme folosite de celulă la nivel molecular, prin care aceasta poate
evita inițierea transformării maligne.
Aceste mecanisme prezintă o importanță deosebită și în manipularea
chimioterapiei sau polichimioterapiei, în vederea selecționării tipului de
substanțe antitumorale.
Faptul că numeroase medicamente anticanceroase acționează la nivel,
molecular, printr-un proces de alchilare în special la nivelul ADN, sugerează
că leziunile produse sînt identice cu cele induse de carcinogeni la nivelul
celulei normale.
În acest caz, intervin aceleași mecanisme de reparare ce au ca efect
diminuarea sau anularea afectului citotoxic al medicamentului și
instalarea fenomenului de rezistentă a celulelor la medicamentele respective.
S-a constat că, după tratamente repetate cu citostatice, tumorile devin rezistente
la acțiunea medicamentelor aplicate, și de aceea polichimioterapia este mai
eficientă prin folosirea de substanțe cu mecanisme diferite de acțiune.
Mecanismul transformării celulei normale nefiind pe deplin  elucidat, atît
profilaxia cît și tratamentele cu caracter specific întîrzie să apară.
Sînt necesare cercetări fundamentale ample pentru înțelegerea mecanismelor
moleculare și a posibilităților de reversie a celulei maligne la stadiu normal
sau aparent normal.




Tipul de Leziuni Produse la Nivelul ADN



TIPUL DE LEZIUNI PRODUSE LA NIVELUL ADN



Modificările structurale pe care agenții chimice carcinogeni le
produc la nivelul ADN pot explica în context celular efectele
macroscopice evidente, pertubațiile funcționale de ordin biochimic,
imunologic și genetic, sau chiar moartea celulară.
Leziunile induse de agenții carcinogeni la nivelul ADN pot fi
clasificate după natura lor astfel :
- rupere monocatenară - ruperea unei singure catene a ADN dublu elicoidal ;
- rupere bicatenară - ruperea simultană a celor două catene a ADN
dublu elicoidal ;
- lezarea bazelor sau a glucidelor
- legături intermoleculare sau intramoleculare produse în special de
de agenți chimici alchilanți bifuncționali.
Efectele induse de carcinogeni asupra structurii conformaționale a
elicei duble a ADN pot apărea sub formă de leziuni de tipul :
- leziuni monofuncționale care determină o distorsiune neglijabilă
a elicei ADN însă nu produce perturbări în împerecherea bazelor
( ex: 7-alchilguanină );
- leziuni monofuncționale care produc o distorsiune minoră a elicei
ADN, dar și o alterare ușoară a împerecherii bazelor ( de ex. :
pirimidină fotohidratată, la care fragmentarea inelului și eliminarea
bazei conduce la poziții apurinice sau apirimidinice, adică eliminarea
din structura ADN a unei purine sau pirimidine );
- leziuni care produc distorsiuni elicoidale majore și perturbă
proprietățile de împerechere ale bazelor, fie prin substituenții ce se
formează, fie prin leziuni bifuncționale.
Aceste leziuni, reprezentînd o varietate mare, sînt recunoscute de
sisteme enzimatice de reparare ale celulei.
Fiind expusă unor condiții de mediu agresiv, celulă caută în mod
firesc să-și mențină integritatea și în special aceea a macromoleculei
de ADN, care este suport informației genetice.
Această apărare a celulei este asigurată prin sisteme de reparare
eficiente, care pot fi atît constitutive ( concentrația enzimelor implicate
în aceste procese existînd întotdeauna la un nivel suficient ) cît și
inductibile ( enzimele necesare apărînd în urma unui proces de inducție,
inductorul fiind chiar agentul agresor sau efectul produs de ei ).
Sistemele de apărare din organism acționează rapid, recunoscînd
și eliminînd leziunea, repararea macromoleculei de ADN efectuînddu-se
cu sau fără alterarea informației genetice.
În urma formării complexului ADN - carcinogen, celula poate avea patru
posibilități de răspuns, și anume :
- eliminarea carcinogenului de pe molecula de ADN printr-un proces
neenzimatic, fiind deci un proces simplu de reversibilitate ( revenirea la
starea inițială ) ;
- eliminarea ( excizia ) a unui nucleotid la care s-a legat carcinogenul și
restaurarea corectă a secvenței respective prin introducerea aceluiași
nucleotid ( care a fost eliminat cu carcinogenul ), sau incorectă prin
introducerea unui alt nucleotid în lațul polinucleotidic și care are ca efect
apariția unei mutații punctiforme și modificarea informației genice în
regiunea respectivă ;
- depășirea leziunii în timpul replicării catenelor de ADN și repararea
acestuia după ce acest proces a avut loc ; și
- ignorarea leziunii și replicarea ADN fără modificarea informației
genetice în cazul cînd aceasta se află într-o regiune a ADN care nu este
funcțională ( adică nu este trancriptibilă ).
Studiul mecanismelor de reparare a permis punerea în evidență a
tipurilor de leziuni menționate, induse de diferiții agenți carcinogeni
la nivelul ADN, precum și capacitatea a celulei de asigura, în anumite
limite de agresiune, integritatea materialului genetic.




Interacțiunea Metaboliților Activi cu ADN




INTERACȚIUNEA METABOLIȚILOR ACTIVI CU ADN


Pentru a înțelege mecanismul carcinogenezei chimice la nivel
molecular, se impune a cunoaște în mod clar interacțiunea
carcinogenilor chimici cu macromoleculele celulare și în special
cu ADN.
Această interacțiune este considerată de către numeroși autori
a fi evenimentul crucial în inițierea cancerizării.
În concepția teoriei mutației, acest mecanism implică o interacțiune
covalentă a agentului carcinogen cu nucleotidele din structura ADN
și eliminarea și înlocuirea cel puțin a unui nucleotid care are ca
efect modificarea secvenței, respectiv, a informației unei gene ( sau
a unui set de gene ), care este implicată în controlul proliferării celulare.
Această teorie consideră necesară alterarea informației genetice prin
introducerea unei mutații într-o regiune a ADN care reglează proliferarea
și diferențierea celulară, iar în ultimul timp în aceste regiuni au fost
indentificate oncogenele ( gene ale malignității ).
Pînă în prezent această teorie explică numai aproximativ 15% din tumorile
umane.
Alte teorii, cum ar fi teoria epigenetică, consideră că intervenția carcinogenului
are loc la nivelul sistemelor de represie-depresie asupra unor molecule
mici cu rol de reglare a funcției ADN asigurînd oncogenelor implicate
în procesul de transformare și de menținere a statusului malign o
exprimare continuă ( sinteza unor proteine care ar produce și ar menține
transformarea și dezvoltarea malignă ).
Din datele prezentate rezultă că pentru a interacționa cu ADN, agentul
carcinogen trebuie să se prezinte fie un caracter electrofil, să se lege covalent
de ADN, fie să aibă o capacitate de transfer a grupărilor metil sau etil pe
această macromoleculă.
Aceste două mecanisme sînt cel mai bine cunoscute.







Metabolizarea Carcinogenilor Indirecți



METABOLIZAREA CARCINOGENILOR INDIRECȚI



După cum s-a menționat la început, pentru inițierea unei transformări
maligne este necesară fie o alterare structurală a ADN ( adică o mutație,
cea mai simplă fiind mutația punctiformă, ce constă în înlocuirea unui
nucleotid din secvența ADN, cu un alt nucleotid ca de ex: înlocuirea
unei adenozină cu o guanozină sau a unei timidine cu o citidină și invers,
modificîndu-se în felul acesta informația care stă la baza sintezei unei
proteine sau enzime ), fie o alterare a mecanismelor de control și reglare
a expresiei genice, fie participarea secvențială a ambelor mecanisme care
au drept consecință activarea și hipereprimarea oncogenelor prezente în
genomul celulei normale.
Pentru a induce aceste alterări, substanțe carcinogene sau metaboliții
activi ai acestora, trebuie să interacționeze cu materialul genetic celular
sau cu moleculele regulatoare implicate în inducerea sau represia expresiei
genice.
În final, agentul oncogen trebuie să intervină la nivelul macromoleculei de
ADN, care este suportul material al informației.
Pentru a-și putea exercita proprietățile biologice la nivel celular ( mutageneză,
transformare maligmă etc. ), foarte multe substanțe chimice, care induc tumori
la animale și unele chiar la om, necesită în prealabil  o activare metabolică.
Activarea este un proces enzimatic complex care transformă precarcinogenul
într-un agent puternic electrofil capabil de a interacționa cu centrii nucleofili
( donatori de electroni ) existenți în compoziția macromoleculelor celulare
critice ( ADN, ARN, proteine ).
Metabolizarea substanțelor precarcinogene exogene are loc sub acțiunea enzimelor
oxidative, ,,mono-oxigenazele microzomiale” dependente de  citocromii P-450,
care sînt implicate în general și în metabolizarea substanțelor endogene ( hormoni,
acizi biliari etc. ).
În urma proceselor care au loc apar substanțe cu o capacitate reactivă mare, care,
în urma interacțiunii cu ADN, produc leziuni biochimice, ce se consideră că
stau la baza fenomenului de transformare malignă, vezi schema de mai jos.



                                   Clik pe imagine, pentru a o mări.

Simultan cu procesul de activare are loc și un proces de dezactivare și
detoxifiere prin conjugare cu glutation sau acid glucuronic, acid
sulfuric și fosforic, a unor metaboliți rezultați ce sînt ulterior eliminați
din organism ca produși hidrosolubili.
Acest proces implică mai multe enzime de conjugare și în mod special
glutation-S-transferaza ( GST ), care necesită ca substratul celular
glutationul și care s-a dovedit a fi un agent protector față de mulți
carcinogeni pătrunși în organism.
Intensitatea metabolizării variază de la tip celular la tip celular de la
specie la specie sau chiar în cadru aceleași specii, de la individ la individ.
Existența unei diferențe semnificative în cinetica de activare-detoxifiere
a precarcinogenilor între indivizi diferiți, ar putea explica existența unei
sensibilități sau rezistențe a organismelor la factorii carcinogeni chimici
din mediu.